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研究发现促使老年痴呆症风险增加的关键因素

       ApoE4易感基因是阿尔兹海默症的一个主要遗传风险因素,它的出现甚至于会将这一神经衰退性疾病的发生概率提高12倍。但是,apoE4蛋白损伤神经细胞的机理一直是个谜。

       4月9日来自于Gladstone研究所的科学家们研发出一种关键小分子,可以纠正apoE4蛋白造成的伤害。并揭示了apoE4增加阿尔兹海默症风险的细节,apoE4蛋白会加剧有害蛋白的累积。

       研究团队将有害的apoE4蛋白转变成类似于apoE3的无害蛋白,进而消除apoE4造成的大脑损伤。
       poE蛋白(载脂蛋白E)是一种参与胆固醇代谢和运输的蛋白质,其编码基因ApoE具有三个主要的等位基因:ApoE2、ApoE3和ApoE4。相比于最常见的apoE3基因,当携带一个拷贝的apoE4基因,发生老年痴呆症的风险会增加一倍多,携带两个拷贝风险会增加12倍。
       虽然apoE4蛋白与apoE3蛋白不同之处只有一点,但是这一变化却足以改变其主要结构,进而改变其功能。科学家们一直不清楚为什么apoE4蛋白会比其他版本的蛋白更损伤脑细胞。
       阿尔兹海默症一直是药物研发的“伤心之地”,很多药物在动物身上表现出极大的希望,却在临床试验中“折戟”。因此在新研究中,研究人员决定利用人体细胞模拟疾病。
       研究团队利用了“诱导性多能干细胞”技术,采集AD患者的皮肤细胞(携带两个拷贝的apoE4基因),将其重编程、分化出神经细胞。与此同时,还以健康人的皮肤细胞作为对照,携带两个拷贝的apoE3基因。
       结果显示,在人类神经元中,畸形的apoE4蛋白不能正常运作,并且会被分解成片段,损伤神经细胞。这一过程会导致Tau蛋白、β-淀粉样蛋白累积。
       这一结果让人意外,因为以往在小鼠模型的研究显示,apoE4并不会改变痴呆小鼠神经元中淀粉样蛋白的累积。但是在人类细胞中,apoE4却会显著促进淀粉样蛋白的产生。这意味着,apoE4在控制淀粉样蛋白代谢方面存在明显的物种差异。
       从根本上解决这一问题很重要,因为它会改变你解决问题的方式。如果神经损伤源于蛋白功能缺失,我们或许可以通过上调特定蛋白表达而弥补损失。但是如果是因为apoE4的累积而导致毒副作用,则可以通过抑制apoE4的累积阻止损伤。
       为了回答这个问题,研究人员检测了不表达任一apoE蛋白的脑细胞,结果发现这类细胞的外形、功能与表达apoE3蛋白的细胞一样。但是,一旦人为添加apoE4蛋白,则容易引发与阿尔兹海默症相关的病理特征。这意味着,正是apoE4的存在,而不是apoE3的缺失,促进了疾病的发生。
       明确了致病原因,研究团队开始寻找方法修复。在早期研究中,研究者们开发出一种化合物,可以改变apoE4蛋白质的结构,使其转变成类似于apoE3的无害蛋白。将这一分子称为apoE4的“结构纠正器”(structure correctors)。
       结果证实,利用该化合物处理携带有apoE4的神经细胞,可以清除与痴呆相关的病理症状,恢复细胞的正常功能,提高细胞存活率。apoE4确实会导致与阿尔茨海默病相关的细胞损伤。
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