随着肥胖和社会老龄化水平的不断提高，仅在英国，每年国民健康保险就需要为肾脏疾病支出15亿英镑，并且有升高的趋势。目前，医学界对于肾脏瘢痕损伤尚没有治愈方法，只能通过透析或肾移植进行治疗。
       肾脏瘢痕的形成或肾脏纤维化是肾病的主要发病原因，并且由包括糖尿病、自身免疫疾病和高血压在内的因素引起，患者需要长期用药并且容易被感染。

       近日，来自诺丁汉特伦特大学的研究人员开发了一种新的肾病疗法，有望基于干预肾细胞外泌体来阻止疾病进展。

       肾小管上皮细胞（TECs）向周围间质分泌转谷氨酰胺酶-2（TG2），从而改变细胞外稳态平衡，导致纤维膜扩张。尽管细胞外的TG2沉默能够改善慢性肾病动物模型中的进行性肾瘢痕的形成，但TG2从肾小管上皮细胞分泌并导致疾病进展的途径尚未阐明。

       在这项研究中，研究人员开发了一种全蛋白质组学方法，用TG2基因敲除的肾组织作为阴性对照，鉴定肾脏受到单侧输尿管梗阻中TG2分泌的TG2结合伴侣。通过SWATH质谱法检测鉴定了纤维化肾脏中TG2的膜相互作用蛋白组，与单侧输尿管梗阻后的全部蛋白质组相比较，并进行稳定且无偏差的分析。
       结果发现，TG2相互作用组中的外泌体蛋白质簇支持了TG2在纤维化进展期间被细胞外膜囊泡分泌到细胞外的假说。在已建立的TEC细胞系中，研究人员在外泌体及其质膜起源的囊泡中发现TG2，并且TGF-β1能够刺激TG2分泌。多配体聚糖-4（SDC4）的敲除极大地削弱了TG2的外泌体分泌途径。
       TG2与来自外泌体裂解液中的SDC4能够共沉淀，但不与其他细胞外颗粒中的SDC4共沉淀。原代TEC的质膜上对TG2进行体外EGFP标记，TG2会在突出和回缩的质膜球形囊泡中集聚，并且SDC4敲除会抑制质膜囊泡的形成，从而影响TG2释放。
       这项新的研究通过体内和体外联合的方法，阐述了在慢性肾病中肾小管上皮细胞分泌TG2的途径，提示外泌体TG2可以作为肾脏疾病的早期诊断方式，并可将外泌体作为切入点对肾脏瘢痕进行早期干预。